がん研究会有明病院の丸山大・血液腫瘍科部長は９月５日、日本新薬主催のメディアセミナー「マントル細胞リンパ腫（MCL）治療における現在の治療方針とアンメットニーズ」で講演した。再発・難治性MCLに対し、共有結合型BTK阻害剤・イブルチニブ（製品名：イムブルビカ）を「二次治療、三次治療のできるだけ早い時期に使うのが一般的」（丸山氏）となるなか、イブルチニブ中止後の次治療が混とんとし、その有効性も限定的だと指摘。次治療の継続期間の中央値は1.54カ月、イブルチニブ中止後の全生存期間の中央値は5.64カ月とのデータを引き合いに、「次治療にアンメットメディカルニーズがある」と強調した。

丸山氏によると、イブルチニブ中止後の次治療として日本で最も多いのはBR療法（ベンダムスチン／リツキシマブ）だが、それでも次治療全体の16.1％にとどまる。次いでベンダムスチン単剤の7.3％、VR-CAP（ボルテゾミブ／リツキシマブ／シクロホスファミド／ドキソルビシン／プレドニゾロン）の6.6％――となっている。

イブルチニブ中止の主な理由のひとつに、同剤が共有結合するC481（BTKの481位システイン残基）の変異による抵抗性がある。これに対し丸山氏は、他のBTK阻害剤に抵抗性又は不耐容の再発・難治性MCLを効能・効果に６月に承認された非共有結合型BTK阻害剤・ピルトブルチニブ（製品名：ジャイパーカ）が次治療の選択肢のひとつになると説明。ピルトブルチニブはC481とは異なる複数のアミノ酸に非共有結合して効果を発揮するため、「C481変異による抵抗性を克服できることが大きな特長」と解説した。

また、ピルトブルチニブはBTKの選択性が高く、BTK以外のオフターゲットによる有害事象のリスクは低いとの見方も示し、「有害事象でイブルチニブを中止した患者であっても、ピルトブルチニブが治療選択肢になり得る」と述べた。

ピルトブルチニブの製造販売元は日本イーライリリーで、日本新薬が流通・販売・情報活動を行っている。６月24日に承認され、８月15日の薬価収載を経て21日から販売中。

ピルトブルチニブの国内承認の根拠となった国際共同第1/2相試験（BRUIN-18001）では、主要評価項目のBTK阻害剤抵抗性又は不耐容の再発又は難治性MCL患者における奏効率は56.9％（95％CI:44.0-69.2）だった。副次評価項目の奏効期間の中央値は未到達（95％CI:8.31-未到達）、奏効が18カ月以上持続した患者の割合は57.6％だった。無増悪生存期間の中央値は6.90カ月（95％CI:3.98-未到達）、18カ月時点の無増悪生存率は36.9％だった。

安全性は、安全性解析対象集団725例中681例（93.9％）に有害事象が認められ、主なものは疲労、下痢、挫傷などだった。重大な副作用としては感染症、出血、骨髄抑制が報告された。

BTK（ブルトン型チロシンキナーゼ）はB細胞に発現するB細胞受容体（BCR）などの下流シグナル伝達分子で、B細胞性腫瘍の発症、増殖、進展に関与する。MCLに対するBTK阻害薬は現在２剤承認されており、そのひとつのイブルチニブはBTKのATP結合ポケット内にあるC481に共有結合し、腫瘍細胞の増殖を抑制する。もう１剤のピルトブルチニブはC481とは異なる複数のアミノ酸に非共有結合し、キナーゼ活性を可逆的に阻害することで、B細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。