日本ベーリンガーインゲルハイムは、直接トロンビン阻害剤・プラザキサカプセル（一般名：ダビガトランエテキシラート）について、８月13日までの５カ月間に、副作用として死亡例が15例、重篤な出血性の副作用が91例報告されたことを明らかにした。重篤な出血事象として報告された症例のうち、24例がアスピリンをはじめとした血小板凝集抑制作用を有する薬剤（抗血小板剤）を併用していたことも分かり、併用に際しての注意喚起もしている。同内容は、市販直後調査第４回中間報告（2011年３月14日～８月13日）によるもので、日本病院薬剤師会が９月26日、HP上に公表し、同剤の適正使用を求めた。

◎重大な副作用に間質性肺炎を追記

第４回中間報告（2011年３月14日～８月13日）は、収集された1218例、1881件の副作用をまとめたもの。報告された副作用のうち、死亡例は15例。このうち、重篤な出血性の副作用は８例、間質性肺炎が４例含まれていた。

間質性肺炎は、使用上の注意の“重大な副作用”として、これまで記載されていた出血に追記され、「頻度不明」とした上で、「間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、咳そう、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、胸部ＣＴ、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと」とした。

◎血小板凝集抑制剤との併用で高まる出血リスク

報告された重篤な出血事象は91例。出血部位は、消化管49例（54％）、頭蓋内20例（22％）だった。

このうち、血小板凝集抑制剤（抗血小板剤）との併用例は24例あり、アスピリンとの併用が14例（死亡：３例）、クロピドグレルとの併用が３例（死亡：０例）含まれていた。

中間報告では、血小板凝集抑制剤との併用における出血リスクの高さを指摘。「本剤投与にあたっての注意事項」として、「アスピリン等の血小板凝集抑制剤との併用については、慎重に判断してください」と注意を求めた。

血小板凝集抑制作用を有する薬剤としては、アスピリン、ジピリダモール、クロピドグレルなど抗血小板薬があるが、「併用により大出血の危険性が増大する」と指摘。併用例では「一層の注意を払い、出血や貧血等の徴候を十分に観察し、これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行ってください」とした。

そのほか、併用注意の薬剤とされる薬剤はベラパミルの９例（死亡：１例）をはじめ、37例（死亡：６例）が報告されている。

◎重篤な出血性事象のある死亡全例が高齢者

すでに注意喚起されている危険因子としては、併用注意の薬剤に加え、①腎機能低下例②高齢者③消化管潰瘍の有無――があるが、今回報告された重篤な出血事象91例のうち、79症例がこれら危険因子を有しており、さらなる注意を求めた。

腎機能低下例は29例含まれており、このうち、禁忌例である高度な腎障害を有する症例も11例（死亡：４例）含まれていた。

また、70歳以上の高齢者は75例含まれ、死亡例のうち、重篤な出血性事象がみられた８例はすべて75歳以上で、このうち７例は80歳以上だった。

そのほか、出血事象の発現時期は、投与開始早期のリスクが高い一方で、投与開始から時間が経過しても発現していることから、「本剤投与中は、投与期間の長さによらず、継続的に出血や貧血等の徴候を十分に観察してください」と注意を促した。また、出血リスクが低いとされる低用量（220mg/日）であっても、重篤な有害事象が発現していることも指摘している。