【ASCO特別版】MET阻害剤・tivantinib P2で肝細胞がん患者のTTPを有意に延長
公開日時 2012/06/04 05:00
ソラフェニブによる全身療法での治療に失敗した、肝細胞がん患者に経口選択的MET阻害剤・tivantinib（ARQ197）の投与により、プラセボ群に比べ、無増悪生存期間（TTP）の有意な延長がみられることが分かった。全生存期間（OS）の延長はみられなかったが、MET高発現の患者では、有意なOSの延長もみられた。MET阻害剤で、OSの延長がみられ、治療反応性を示すサブグループが特定できたのは初めて。６月１日に米国シカゴで開幕した米国臨床腫瘍学会（ASCO2012）で６月２日、L.Rimassa氏が同剤の国際共同臨床第２相試験の結果を報告する中で、明らかにした。
肝細胞がんは、全世界で年間75万人新規患者が発症されると言われ、発生率が５番目に多く、死亡率もがんに起因した死亡としては３番目に多いことが知られている。一方で、切除不能な幹細胞がんに対する、全身療法の治療選択肢は、現在のところソラフェニブしかなく、さらなる治療法の確立が求められていた。
MET阻害剤は、肝細胞増殖因子（HGF）のチロシンキナーゼ受容体への結合をATP非拮抗的に阻害する薬剤。HGF-Met経路は、血管新生、細胞増殖のシグナル伝達にかかわり、同剤はこのシグナル伝達を阻害することで、抗悪性腫瘍効果を発現する。ATP受容体に直接作用するのではなく、ATPに非拮抗的に阻害することで、副作用の低減も期待されている。
試験の対象は、▽肝障害度を表すChild Pugh分類でA▽３週間以上前に、全身療法を１ライン実施▽ECOG PSが0～1――などを満たす局所進行性・転移性肝細胞がん患者107例。登録期間は、2009年10月～11年８月までで、イタリア、ベルギー、ドイツ、アメリカ、カナダの５カ国で実施された。
tivantinib群71例（240mg1日２回：33例、360mg１日２回：38例）と、プラセボ群36例――に分け、治療効果を比較した。プラセボ群のうち、PD(進行)となった症例は、その後tivantinib群へとクロスオーバーした（23例）。主要評価項目は、TTP。2011年10月21日にデータのカットオフを行った。
その結果、主要評価項目のITT（Intention To Treat）集団を対象にしたTTP（中央値）は、プラセボ群の6.0週間に対し、tivantinib群で6.9週間で、tivantinib群で有意に56％延長した（ハザード比：0.64、90％CI：0.43－0.94、p＝0.04）。PR（部分奏功）は、240mg１日２回群では１例だった。病勢コントロール率（disease control rate）は、プラセボ群の31％（16－48）に対し、tibantiniv群では44％（32-56）だった。
クロスオーバーした23例は、不変（SD）が11例、進行（PD）が８例で、残る４例は評価不能だった。副次評価項目の全生存期間（OS）は、プラセボ群の6.2カ月に対し、tivantinib群は6.6カ月で有意差はみられなかった（ハザード比：0.90[0.57－1.40]、p＝0.63）。tivantinib群を高用量、低用量に分け、内訳をみても、プラセボ群との間に有意差はみられなかった（低用量 vsプラセボ：0.71[95％CI：0.44－1.25]、p＝0.24、高用量 vs プラセボ：1.00[0.78-1.27]、p＝0.98）。
免疫組織化学染色法（ICH）を用いて、MET高発現、低発現に分けて検討したところ、OSは、MET高発現では3.8カ月だったのに対し、MET低発現では9.0カ月で、MET低発現で有意に延長した（ハザード比：2.94[1.16-7.43]、p＝0.02）。
MET高発現の患者37例では、TTPがプラセボ群（15例）で6.1週間だったのに対し、tivantinib群（22例）では11.7週間で（ハザード比：0.43[0.19－0.97]、p＝0.03）、tivantinib群で133％有意なTTPの延長がみられた。また、OSもプラセボ群の3.8カ月に対し、tivantinib群では7.2カ月で、tivantinib群では163％有意な延長がみられた（ハザード比：0.38[0.18－0.81]、p＝0.01）。
一方で、MET低発現の患者29例では、TTP、OSともにプラセボ群との間に有意な延長はみられなかった（p＝0.92、0.50）。
有害事象としては、好中球減少症で、Grade3～5がtivantinib低用量群で６例、高用量群で21例報告された。
これらの結果から、Rimassa氏は、「METの発現が、肝細胞がん治療のセカンドラインでの予後不良因子となる」可能性を指摘した。また、高用量から低用量への減量することで、予測でき、管理可能な安全性プロファイルが明らかになったとした。一方で、有効性については高用量、低用量ともに認めたと指摘した。
なお、同剤の欧米での開発は、ARQULE社と第一三共が共同開発、商業化の契約を締結しており、同試験の結果を受け、MET高発現の患者を対象にした臨床第３相試験が現在計画中という。