経口MEK阻害剤・selumetinibとドセタキセルの併用で、一次治療に失敗したKRAS変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の無病生存期間が3カ月以上延長することが分かった。無作為化臨床試験（RCT）で、KRAS変異NSCLCに対する臨床ベネフィットが初めて示されたのは初めて。無作為化二重盲検プラセボ対照臨床第２相多施設共同試験NCT00890825の結果から示された。６月１～5日まで米国・シカゴで開催された米国臨床腫瘍学会（ASCO2012）で、Dana-Faber Cancer InstituteのPasi A. Janne氏が、６月4日に開かれたOral Abstract Sessionで発表した。

KRAS変異は、欧米人における非小細胞肺がん（NSCLC）の遺伝子変異の20～25%を占めるとされている。一方で、EGFR-TKIなどの治療に反応せず、化学療法の有効性も低い可能性が指摘されており、標準治療がないのが現状だ。

Selumetinibは、NSCLCの二次治療において単剤で臨床活性を示しているほか、KRAS変異モデルでは、ドセタキセルとの併用で腫瘍退縮を認めている。

Janne氏らは、これらの知見を踏まえて同試験を実施した。主な登録基準は、▽局所進行/転移NSCLC（ステージIIIB-V）▽一次治療失敗▽KRAS変異が確認されている腫瘍▽WHO PS 0-1――で、症候性脳転移は除外した

日本を除く12カ国67施設から422例が登録された。

KRAS変異なし/不明などの症例を除外し、①selumetinib+ドセタキセル併用群44例（以下、selumetinib群）②プラセボ+ドセタキセル群43例（以下、プラセボ群）――の２群に分け、治療効果を比較した。
selumetinibは、 75mg１日２回投与したほか、ドセタキセルは両群ともに 21日毎に75mg/m２投与した。主要評価項目は全生存期間（OS）。なお、同試験は患者登録完了後にサンプルサイズを変更することなく、主要評価項目をPFSからOSヘと変更している。

患者背景は、両群に大きな差はみられなかった。追跡期間（中央値）は、7.2カ月。この時点で、selumetinib群で29例/43例、プラセボ群で27例/40例、計56/83例が死亡していた。なお、解析は58イベント発生後に計画され、ハザード比（HR）0.57, 一方向10%の有意差をとらえるためのパワーは80%と規定した。

◎selumetinib投与で奏効率は37.2％　PRも18例

その結果、主要評価項目のOS（中央値）は、プラセボ群で5.2カ月、selumetinib群では9.4カ月で、両群間に差はみられなかった（ハザード比：0.80[80%CI；0.56-1.14] 1方向p=0.2069）だった。

PFS（中央値）はプラセボ群で2.1カ月、selumetinib群で5.3カ月で、selumetinib群で有意に延長した（ハザード比：0.58、[80%CI；0.42-0.79]; 1方向p=0.0138）。イベントは、selumetinib群で35例/43例、プラセボ群36例/40例発生していた。

奏効率は、selumetinib群では37.2%で、プラセボ群の0%と比べ、有意に高かった（p<0.0001）。selumetinib群では、PR（部分寛解）が18例、奏効期間（中央値）は182日だった。24週以上のSD（不変）は、selumetinib群で44.2％（19例）、プラセボ群で50％（20例）、PD（進行）はselumetinib群で18.8％（８例）、プラセボ群で45.0％（18例）だった。

有害事象は、selumetinib群で59.1％（26例）、プラセボ群で31.0％（13例）に発生した。減量（34% vs ０％）や休止（45.5% vs 9.5%）を要する有害事象もselumetinib群で多かった。ただし、投与中止を余儀なくされた有害事象の頻度は、同等だった。

selumetinibの併用によって増加した有害事象は、非血液毒性では末梢浮腫、ざ瘡様皮疹など。血液毒性では発熱性好中球減少が増加した。

Janne氏は、「前向きに実施されたRCTで、KRAS変異NSCLCに対する臨床ベネフィットが初めて示された」と同試験の意義を強調した。

その上で、投与順が臨床活性に影響を与える可能性を示唆したほか、がん抑制遺伝子（LKB1、p53）の欠損が治療効果に与える影響を指摘。「これらの点も考慮して、selumetinib群のドセタキセルの併用、あるいは他の化学療法との併用について、さらに検討すべきだ」との見解を示した。