BRAF変異を有する進行メラノーマでは、BRAF阻害剤dabrafenibとMEK阻害剤trametinibの併用により、無増悪生存期間（PFS）の中央値が有意に延長することが分かった。それとともに、BRAF阻害剤の有害事象である発がん毒性が低減することも分かった。同剤の無作為化臨床第２相試験の結果から示された。9月27日～10月2日までオーストリア・ウイーンで開催されている欧州臨床腫瘍学会（ESMO2012）で９月28日に開かれた、「Preferred Paper Session（Melanoma）」で、Melanoma Institute Australia/ The University of Sydney Westmead HosptalのGeorgina.V.Long氏が、発表した。（医学ライター/リポーター　中西美荷）


◎　MEK阻害剤　増殖シグナル伝達の出口を遮断


進行メラノーマのうち、BRAF変異陽性例は約半数を占めるとされている。BRAFは、転写や細胞増殖、細胞死の抑制など、さまざまなシグナル伝達にかかわる蛋白である“RAS”の下流にある。活性化したRASは、RAFと会合し、下流のMEKをリン酸化して活性化。さらに下流のERKをリン酸化して活性化することで、増殖、生存、浸潤、転移などのシグナルが伝達される（RAF経路＝MAPK経路）。BRAFの変異によって、シグナルが恒常的に異常に活性化され、伝達され続けることが、腫瘍増殖の原因と考えられている。


試験では、BRAF阻害剤とMEK阻害剤trametinibの併用により、BRAFに加え、より下流にあるMEKを同時に阻害してシグナル経路の出口を塞ぐことで、さらなる治療効果を得ることの有効性・安全性を検討した。


対象は、脳転移を有する場合は3カ月以上安定しているBRAF変異陽性の転移性メラノーマ患者162例。BRAF阻害剤とMEK阻害剤未治療で、既治療は１ライン以下とした。①dabrafenib150mg1日２回単剤治療群（以下、単剤群）54例②dabrafenib150mg1日２回+trametinib 1mg1日１回群54例（以下、trametinib1mg併用群）③dabrafenib150mg＋1日２回+trametinib 2mg1日１回群（trametinib 2mg併用群）54例――の3群に無作為化して、治療効果を検討した。主要評価項目は、臨床効果（無増悪生存期間（PFS）、奏効率（OSS）、奏効期間（DoR））と、発ガン毒性（皮膚の扁平上皮がん[cuSCC]発生率）とした。副次評価項目は、他の安全性指標と全生存期間（OS）を検討した。なお、単剤群は、増悪後にtrametinib 2mg併用群へのクロスオーバーを可とした。


◎PFSはtrametinib 2mg併用で41％に


追跡期間（中央値）14カ月におけるPFS（中央値）は、単剤群で5.8カ月に対し、trametinib 1mg併用群で9.2カ月（単剤群に対するHR：0.56、95%CI：0.37-0.87、p=0.005）、trametinib 2mg併用群では9.4カ月（HR：0.39, 95%CI：0.25-0.62、p<0.0001）と有意に延長した。また12カ月時点での無病悪生存率（PFS）は、単剤群の９％に対し、trametinib 1mg併用群26%、trametinib 2mg併用群41%だった。


OS（中央値）は3群ともに未達で、有意差は認められなかった。ただし、単剤群では80％（43例/54例）がtrametinib 2mg併用群にクロスオーバーしている。なお、trametinib 2mg併用群の12カ月時点のOSは79%だった。


奏効率（ORR）は、単剤群で54%（29例）、 trametinib 1mg併用群では50%（27例）、trametinib 2mg併用群では76%（41例）で、2mg併用群は単剤群に比べ、有意に高い結果となった。奏効期間（DoR）も単剤群の5.6カ月（95％CI：4.5-7.4）に対し、trametinib 2mg併用群では10.5カ月（95％CI：7.4-14.9）で、延長がみられた。また、trametinib 2mg併用群ではPD（進行）が１例もみられなかった。


◎皮膚毒性低率も発熱は高率に


発がん毒性（皮膚毒性）であるSCC/ケラントアカントーマ発現率は、単剤群19%（10例）、trametinib 1mg併用群で2%（1例、p=0.004）、2mg併用群では7%（4例、p=0.009）で、trametinib併用により有意に抑制されていた。すべてのグレードで20%以上に発現した副作用として、最も頻度が高かったのは発熱（38.5℃以上）で、単剤群では23%だったのに対して、併用群では60%以上報告された。


Long氏はBRAF阻害剤、MEK阻害剤併用療法について、有効性の高さを強調した上で、「単剤と比べ、抗腫瘍効果を増大させ、特異的な発がん性有害事象を減少させた初のキナーゼ２剤の併用療法」と結論付けた。有害事象については、発がん毒性（皮膚毒性）の原因がBRAF阻害時に認められるMAPK経路の逆説的な活性化にあると指摘。MEK阻害剤の併用により、この活性化を抑制することで、副作用が低減したとの考えを示した。ただし、発熱については副腎皮質ホルモンの投与による対処、予防が可能だったとした上で、今後、作用機序について検討していく必要があるとの考えも示した。


なお、現在、単剤群とtrametinib 2mg併用群の安全性・有効性を比較・検討する臨床第3相試験が進行中。また、進行メラノーマの標準療法であるベブラフェニブとtrametinib 2mg併用群を比較する臨床第３相試験も患者登録中という。