進行／再発非扁平上非小細胞肺がん（NSCLC）に対する二次治療として、ペメトレキセドにNintedanibを併用することで、無増悪生存期間（PFS）が有意に延長することが、多施設無作為化二重盲検臨床第3相試験LUME-Lung 2で示された。同試験は無益性の中間解析結果に基づいて早期中止となったが、その後の解析でPFS延長が認められた。5月31日から6月4日まで米国シカゴで開催された米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次集会のポスターセッションで、2日、Indiana University・Melvin and Bren Simon Cancer CenterのNasser H. Hanna氏らが発表した。
血管新生は、非小細胞肺がん（NSCLC）の腫瘍増殖および転移において重要な過程である。血管内皮増殖因子（VEGF）、繊維芽細胞増殖因子（FDF）および血小板由来増殖因子（PDGF）のシグナル経路は、いずれもNSCLSにおける血管増殖に寄与することが示されている。
Nintedanibは、VEGF受容体1-3、PDGF受容体α/β、FGF受容体1-3、RET、Fit3を標的とする強力な低分子チロシンキナーゼ阻害剤。プラチナ既治療の進行NSCLC患者26例を対象とした臨床第１相試験では、ペメトレキセドとの併用によって、PFS 5.4カ月という結果が示された（ペメトレキセド単独の歴史的対照PFSは3カ月未満）。
LUME-Lung 2 試験は2008年12月に開始。一次化学療法既治療のStage IIIB/IVまたは再発非扁平上皮NSCLC患者を、Nintedanib群（Nintedanib 200 mgを第2-21日に1日2回経口投与＋ペメトレキセド500 mg/m2 を第1日に静注、21日毎、353例）またはプラセボ群（プラセボを第2-21日に1日2回経口投与＋ペメトレキセド500 mg/m2 を第1日に静注、21日毎、360例）に1対１で無作為割付し、増悪（PD）または容認しがたい毒性まで治療を継続した。
試験開始時の両群の背景はバランスがとれており（以下Nintedanib群対プラセボ群）、対象の年齢（中央値）は60（21～84）歳対59（26～86）歳、女性158例44.8%対152例42.2%、ECOG PS 1 218例61.8％対221例61.4%、腺癌335例94.9%対335例93.1%、ベバシズマブ既治療27例7.6%対27例7.5%だった。
◎無益性中間解析で登録中止も主要エンドポイント達成
2011年6月11日、356人がPDとなった時点で、計画されていた中間解析が行われ、研究者評価によるPFSの無益性解析に基づいて、データモニタリング委員会は登録終了を決定。その後、プロトコールにしたがって、すでに登録されていた713例（1300例を予定）を盲検解除として追跡を続けた。
498イベント発生後の2012年7月９日にデータを固定し、主要エンドポイントである中央解析PFSのITT解析を実施。Nintedanib群では4.4 カ月と、プラセボ群の3.6カ月と比較して有意に延長していた (中央値、ハザード比0.83 [95% CI: 0.7–0.99]、p=0.04)。疾患コントロール率も61%対53%で、Nintedanib群で有意に改善した (オッズ比1.37、p=0.039)。
全生存イベント発生数は436で、全生存期間（中央値）はNintedanib群12.2カ月対プラセボ群12.7カ月（HR=1.03、95%CI 0.85-1.24、p=0.7921）で有意差はなかった。奏効率も9.1%対8.3%で差がなかった。
◎新たな予期せぬ有害事象なく対処可能な安全性プロフィール
Nintedanib 200mg1日2回投与とペメトレキセドとの併用の安全性プロフィールは、許容でき対処可能なもので、新たな、あるいは予期せぬ有害事象は認められなかった。もっとも頻度が高かった有害事象は、可逆性の肝酵素上昇と消化器系イベント。
グレード3/4の有害事象発生は、Nintedanib群で58.5％と、プラセボ群の42.3%と比較して多かった。しかし、重大な有害事象（30.0%対32.8%）、グレード5の有害事象（9.8%対12.0%）、治療中止を余儀なくされる有害事象（16.1%対17.9%）の増加はみられなかった。有害事象による死亡はNintedanib群34例、プラセボ群44例で、呼吸器不全（1.4%対1.7%）、呼吸困難（1.2%対1.4%）、肺炎（0.6%対1.7%）などが死因
◎Hanna氏「FGF増殖を有する患者集団で有用な可能性」
Hanna氏は、「PFS改善は、進行NSCLCの二次治療の重要な目的であるOS延長あるいはQOL改善に反映された場合にのみ意義がある。QOLの解析結果が待たれる」とした。また、同様のデザインで、非扁平上皮に限らず、すべての組織型のNSCLCを対象とし、ペメトレキセドのかわりにドセタキセルが用いられた第3相試験LUME-Lung 1で、腺癌患者におけるOS改善が得られたことを指摘。「ベネフィットを得る患者集団の特定が重要である。Nintedanibは他のVEGF阻害剤と比較して、FGF阻害作用が強いのが特徴だ。肺がん患者の25-30%は、FGFが増幅されている。問題はFGFが腫瘍形成のドライバーであるかどうかだが、今後、FGF増幅を有する患者を対象とした試験を行うべきだろう」との見解を示した。