急性内科疾患（medically ill）の患者における、アピキサバンの延長投与は、退院後のVTE発症抑制効果において、エノキサパリンの有効性に対し、有意差を示せず、出血リスクを増加させることが分かった。Brigham and Women’s Hospital のSamuel Gold haber氏が、11月12～16日まで米国・オーランドで開催された米国心臓病学会年次学術集会で11月13日に開かれた「Late-Breaking Clinical Trials」セッションで、同剤の臨床第３相試験（P3）「ADOPT（Apixaban Dosing To Optimize Protection From Thrombosis）」の結果を報告する中で明らかにした。（望月英梨）

急性内科疾患患者における、症候性VTEの発生率は１％と言われており、半数が退院後に起こるとされている。一方で、退院後のVTE発症を抑制する、有効で安全な治療法はまだ確立されていないのが現状だ。
試験は、アピキサバン2.5mg１日２回投与が、エノキサパリン40mgに比べ、総VTEの発生+VTE関連死の発生率を減少させるか検討する目的で実施された。対象は、①うっ血性心不全、呼吸不全で入院した患者②感染症、急性リウマチ、炎症性腸疾患（IBD）で、VTEのリスク因子（75歳以上、VTEの既往、BMI≧30、エストロゲン治療、部屋を歩くのに可動制限がある）を１つ以上有する患者6528例――とした。日本を除く35カ国、302施設から患者登録がなされた。試験期間は、2007年６月～11年２月まで。

①アピキサバン2.5mg１日２回30日投与群3255例②エノキサパリン40mg１日１回６～14日投与群3273例――の２群にランダムに割り付け、治療効果を比較した。エノキサパリンの投与は入院中とし、アピキサバン群は退院後も30±２日後まで投与を継続した。

有効性の主要評価項目は、30日後の総VTE+VTE関連死亡（致死的な肺血栓塞栓症（PE）+PEが理由として排除できない場合の突然死、非致死的PE、症候性静脈血栓塞栓症（DVT）、無症候性近位部型DVT）とした。安全性の主要評価項目は、出血とした。６～14日後と、30±２日後に超音波検査を実施した。

主要評価項目の解析対象は、アピキサバン群2211例、エノキサパリン群2284例の4495例。うっ血性心不全がアピキサバン群で39％（1270例）、エノキサパリン群で38％（1246例）、急性呼吸不全がアピキサバン群で37％（1208例）、エノキサパリン群で37％（1213例）だった。平均曝露期間は、アピキサバン群で24.9±10.0日、エノキサパリン群で7.3±4.0日間。

主要評価項目（有効性）の発生率は、アピキサバン群で2.71％（60例/2211例）、エノキサパリン群で3.06％（70例/2284例）で、アピキサバン群で発生リスクを減少する傾向を示したものの、有意差は示せなかった（RR：0.87、[95％CI：0.62－1.23]、p＝0.44）。

エノキサパリン投与終了時までの総VTE+VTE関連死の発生率は、アピキサバン群の1.73％（43例/2485例）に対し、エノキサパリン群で1.61％（40例/2488例）で、アピキサバン群で増加する傾向がみられた（RR：1.06 [0.69－1.63]）。この結果はすべてのサブグループ解析でも同様の傾向を示した。
一方で、エノキサパリン投与終了後の総VTE+VTE関連死の発生率は、アピキサバン群で0.92％（18例/1959例）に対し、エノキサパリン群では1.55％（31例/2002例）だった（RR：0.59[0.33－1.05]）。症候性のVTE+VTE関連死は、アピキサバン群の0.25％（８例/3175例）に対し、エノキサパリン群0.56％（18例/3205例）で、いずれもアピキサバン群で減少する傾向がみられた（0.44 [0.19-1.00]）。

一方の安全性は、大出血+臨床上重大な出血が、アピキサバン群で2.67％（85例）、エノキサパリン群で2.08％（67例）で、アピキサバン群で高い傾向が示された（RR：1.28[0.93-1.76]、p＝0.12）。大出血については、アピキサバン群の0.47％（15例）に対し、エノキサパリン群では0.19％（６例）で、アピキサバン群で有意な上昇がみられた（RR：2.58[1.02－7.24]、p＝0.04）。

同試験について結果を報告したGold haber氏は、「登録された患者の1/3の超音波の結果は評価、もしくは入手できなかった」と説明し、試験の症例数（パワー）が不足していたことを指摘した。
Gold haber氏は、「たとえ患者が早期に退院したとしても、標準治療ではないが、エノキサパリンを入院後６～14日間投与することは、通常のエノキサパリンを用いた臨床ケアに比べ、良好な効果を示した」とした。その上で、退院後にVTEの発生リスクが上昇したにもかかわらず、アピキサバンの延長投与による有効性については、有意差を見出すことができなかったと総括した。

また、入院から10日後に超音波検査をすることで、“サイレントDVT（無症候性のDVT）”を発見し、治療できることから、「VTEの自然経過を変える」ことができると有効性を指摘した。
一方で、退院後のVTE発生リスクが高いことが同試験を通じても示されたことから、アピキサバンの延長投与については、VTEのハイリスク群に行うことで、有効性を示す可能性があると指摘。「さらなる“サブグループ解析”を行う必要がある」との見方を示した。ディスカッションでは、具体的な患者像として、心不全や肺炎の合併、可動制限がある高齢者を挙げた。ただし、これらの患者は同時に出血リスクが高い患者像でもあることから、さらなる検討が必要であることも指摘された。

なお、同試験の結果については同日付の「The New England Journal Of Medicine」に掲載された。