高リスクの２型糖尿病患者において、ACE阻害薬、ARBの標準治療に、直接レニン阻害薬・アリスキレンを追加投与することによる、心・腎イベント発症抑制効果はみられなかった。アリスキレン追加投与群では、脳卒中や死亡の増加も報告され、むしろ有害事象の増加につながる可能性も示唆された。「ALTITUDE（The Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints）」の結果から分かった。８月25日からドイツ・ミュンヘンで開催されている欧州心臓病学会（ESC）2012で、26日に開かれたHOT LINEセッションの中で、デンマーク・University of CopenhagenのHans-Henrik Parving氏が報告した。（ドイツ・ミュンヘン発　望月英梨）


２型糖尿病患者における、心血管疾患と腎疾患の発症抑制における治療方針は、ACE阻害薬、ARBの単剤もしくは併用が標準療法とされている。ただ、依然として十分な発症抑制効果があるとは言い難く、アンメット・メディカルニーズがあるのが現状だ。


試験は、標準療法（ACE阻害薬、ARB）にアリスキレンを上乗せすることによる心・腎イベント発症抑制効果を検討する目的で実施された。


対象は、①微量アルブミン尿がみられ、eGFR≧30ml/min/1.73㎡②60ml/min/1.73㎡＞eGFR≧30ml/min/1.73㎡で、微量アルブミン尿または心血管疾患の既往歴あり――を満たす35歳以上の２型糖尿病患者。①アリスキレン投与群4274例（0～４週目まで150mg、その後300mg/日）②プラセボ群4287例――２群にランダムに割り付けた。なお、ガイドラインの記載に従い、ACE阻害薬、ARB（単剤、併用可）の投与がなされていることとした。

主要評価項目は、複合エンドポイント（心血管死、突然死からの蘇生、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全による緊急入院、末期腎不全（ESRD）または腎死、血清クレアチニン濃度がベースラインの２倍以上が１カ月間以上継続）の最初の発症までの期間。


患者背景は、男性がアリスキレン群67.4％（2881例）、プラセボ群で68.7％（2945例）、年齢はアリスキレン群で64.6歳、プラセボ群で64.4歳。糖尿病の罹患歴が５年以上の患者がアリスキレン群で82.4％（3520例）、プラセボ群で82.4％（3534例）だった。平均HbA1cは、アリスキレン群、プラセボ群ともに7.8％。アルブミン尿の指標である、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）はアリスキレン群で200mg/g、プラセボ群で201mg/gだった。平均eGFR値は、アリスキレン群で56.9ml/min/1.73㎡、プラセボ群で57.0ml/min/1.73㎡だった。血圧値は、アリスキレン群で137.3mmHg/74.1mmHg、プラセボ群で137.3mmHg/74.3mmHgだった。


平均追跡期間は32カ月間（2万2000患者・年）、試験中の投与中止はアリスキレン群25.3％（1078例）、プラセボ群22.1％（946例）だった。

なお、同試験は中間解析の結果、脳卒中など有害事象の発現頻度が増加していることから、2011年12月データモニタリング委員会の勧告により、試験が中止されている。

◎脳卒中、死亡などアリスキレン群で高頻度に


その結果、主要評価項目である複合エンドポイント発生までの期間をKaplan-Meier法を用いて算出すると、アリスキレン群（767例）とプラセボ群（721例）間に有意差はみられなかった（ハザード比（HR）：1.08、（95％CI：0.98-1.20）、p＝0.14）。

複合エンドポイントはアリスキレン群で17.9％（767例）、プラセボ群で16.8％（721例）発生した（HR：1.08（0.98-1.20）、p＝0.142）。脳卒中はアリスキレン群3.4％（146例）、プラセボ群は2.8％（118例）だった（HR：1.25（0.98－1.60）、p＝0.070）。死亡は、アリスキレン群で8.8％（375例）、プラセボ群で8.3％（355例）（HR:1.07、（0.92-1.23）、p＝0.388）で、いずれも有意差はみられないものの、アリスキレン群で多い傾向がみられた。なお、血圧値は、アリスキレン群でプラセボ群に比べ、1.3mmHg/0.6mmHg低下し、アルブミン尿も14％（95％CI：11－17％）低下していた。


ベースラインの血清K値を５未満、５以上に分けて、イベント発生率を比較すると、主要評価項目、心血管複合エンドポイント、腎複合エンドポイントのいずれも、K≧5.0以上の群ではプラセボ群で良好な結果となり、心血管複合エンドポイントの発生はベースライン時の血清K値が有意に影響していることも示された（p＝0.0454）。

安全性については、高K血症はアリスキレン群で38.7％（うち重篤な有害事象は1.1％）、プラセボ群で28.6％（0.5％）、低血圧はアリスキレン群で12.1％（0.7％）、プラセボ群で8.0％（0.8％）、下痢はアリスキレン群で9.6％（0.3％）、プラセボ群で7.2％（0.4％）、落下はアリスキレン群で2.8％（0.5％）、プラセボ群で2.6％（0.2％）だった。

結果を報告したParving氏は、「心・腎イベントの高リスクの２型糖尿病患者において、標準療法のACE阻害薬、ARBにアリスキレンを追加投与することを支持しない結果で、むしろ有害であるかもしれない」との見解を示した。

◎Mann氏　脳卒中発生増加原因はRA系の二重阻害ではない？


Discussantとして登壇したMunich General HospitalsのJohannes Mann氏は、同試験で脳卒中の頻度が増加した点について言及。ACE阻害薬とARBの併用により、同様にレニン-アンギオテンシン（RA）系を強力に抑制することの意義を検討した「ONTARGET」の結果を引き合いに出した。ONTARGETでは、脳卒中の頻度は単剤で15.5/1000患者・年なのに対し、併用では15.9/1000患者・年で、有意差はみられていない（HR：1.03、（0.77-1.37））ことを紹介した。

その上で、試験結果から、降圧も得られていることから、脳卒中のリスクについて、血圧やRA系の二重阻害では説明できないとし、アリスキレン特有のものか、偶然なのか検討する必要性を指摘した。